一文读懂 黑色素瘤的（另行）辅助治疗

荷兰人医学合规研究者所的 van Zeijl 同类型对皮肤癌的（取而代之）基本功能用药顺利未完成了系统流行病学，篇名发表在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有余人惨死于皮肤癌，其肾癌仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年预后分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，手术仍是用药的典范，但只不过改进标准型术式，不太可能采用手术都较难全面提升预后，不能借助基本功能用药手段。

系统抗病毒用药和免疫加成疗法已被猜测适当，深入研究者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除皮肤癌的具体 II/III 期医学飞行测试，以评核（取而代之）基本功能用药对同类型皮肤癌的。

基本功能用药

基本功能用药的医学飞行测试主要大大部分会在大大部分会于淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年预后 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，大部分医学飞行测试针对同类型 II 期病症或 IV 期病症。用药方法还包括立体化疗、免疫加成用药、特异连续性、制剂、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗生素（参阅平面图 1）。

平面图 1 皮肤癌系统用药的发展

1． 立体化疗

尽管加成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是大大部分会于连续性皮肤癌的标准用药方案，中会位共存为 5.6～11 月初。由于既往研究者样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面研究者。

2． 免疫加成用药

免疫加成疗法是通过触发病症免疫加成系统、增强免疫加成此番来对抗击结核病，运用于无疑很好。由于皮肤癌是免疫加成原连续性最弱的结核病之一，近数十年该领域研究者尤其， 1995 年特异连续性 a（IFNa）被批准后常用基本功能用药，2011 年开始免疫加成高级别抗生素慢慢兴起，这些免疫加成疗法有更高的加成率、更长的盖因共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 特异连续性

IFNa 用药后期皮肤癌的敏感度未曾得到猜测，FDA 批准后 IFNa 常用基本功能用药是基于 1995 American东部协作组的一项随机解读 飞行测试（RCT），该飞行测试推断高静脉注射 IFNa 只能延长无复频发存（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对于很小（n = 280）且研究者推断抗生素致癌连续性极好。之后的 RCTs 和其他研究者都未能猜测 IFNa 能延长远期无大大部分会于共存（DMFS）和 OS。

该抗生素存有争议的另一个情况就是其严重的致癌连续性效用严重降低了病症的共存密度。将来研究者应作出贡献辨认受益于 IFN 用药的亚组群体，以不致无讨价还价群体给予不必要的用药。现阶段挖掘出树脂（IFN-a-2b）看来能延长 IIb/III-N1 期和溃疡标准型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正要顺利未完成或已未完成的同类型皮肤癌基本功能用药的 III 期医学飞行测试

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理方法2年PEG IFN-a 2b解读观察连续性研究者三站OS, RFS, QoL, 致癌连续性正常R未完成间隔时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方法

1 年伊匹抗肿瘤击

解读1年高静脉注射分拆IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 致癌连续性

正常

C

未完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理方法

3 年伊匹抗肿瘤击

解读

口服

三站

OS, RFS, QoL, 致癌连续性

正常

F

未完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理方法

1 年帕母抗肿瘤击

解读

1 年高静脉注射分拆 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 致癌连续性

正常

R

未完成间隔时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理方法

1 年帕母抗肿瘤击

解读

口服

三站

OS, RFS

正常

R

未完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方法

1 年伊匹抗肿瘤击和口服冗余纳武抗肿瘤击

解读

1 年纳武抗肿瘤击和口服冗余伊匹抗肿瘤击

三站

OS, RFS

正常

C

未完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理方法

1 年威罗菲尼

解读

口服

三站

OS, RFS, QoL, 安全连续性

正常

C

未完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理方法

1 年达纳沙尼或曲美替尼

解读

口服

三站

OS, RFS, 安全连续性

正常

C

未完成间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-树脂立体化，IFN-特异连续性，

OS-总共存，RFS-无复频发存，QoL-共存用药

2) 制剂

皮肤癌制剂可游离持续连续性的免疫加成加成以阻挡大大部分会于。皮肤癌线粒体解读多种不同的具体抗击原，最理想的制剂是能包括所有具体抗击原供抗击原递呈线粒体（APC）辨认并游离充分的免疫加成此番。现代抗击原互补和游离的低静脉注射相对于要强，此时制剂可能好处地发挥效用。

利用内皮线粒体消除的制剂是近似于的个体立体化用药，但分离出这些制剂耗时极短，这给同种都是制剂的运用于留下了空间。既往医学飞行测试推断现阶段的同种都是制剂的欠佳，有些甚至可能有害，而内皮制剂无疑很好，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮棒状状线粒体（DC）用药 III/IV 期术后病症，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 病症盖因共存且超过 50% 的病症存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

线粒体致癌连续性 T 线粒体具体抗击原 4（CTLA-4）是免疫加成高级别细胞系数抗生素，CTLA-4 联结 APC 能抑制效用 T 线粒体功能，进而削弱病症自身的免疫加成加成。伊匹抗肿瘤击可以阻碍 CTLA-4 效用，促进 T 线粒体转立体化和抑制效用。医学医师需要警惕伊匹抗肿瘤击的征状，最类似的妨碍加成还包括呕吐、大肠、生殖系统副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹抗肿瘤击相当大提升 III-IV 期病症中会位 OS，28.5% 的病症营养不良得到了控制。因此中欧处方管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹抗肿瘤击常用 III 和 IV 期不必切除皮肤癌病症的用药。现阶段有数项医学飞行测试仍在顺利未完成，以研究者不同静脉注射伊匹抗肿瘤击针对不同有系统病症的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序连续性惨死亡蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体外层的 T 线粒体共抑制效用细胞系数。正常组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后只能抑制效用过份的免疫加成此番，持续免疫加成耐受。皮肤癌线粒体解读 PD-L1 只能抑制效用 T 线粒体转立体化和抑制效用，抗击 PD-1 抗击体只能阻碍这一效用。

远比伊匹抗肿瘤击，抗击 PD-1 抗击体的征状较不及频发但致癌连续性相当，主要的征状还包括呕吐、大肠、肝炎甚至肝衰竭、内分泌营养不良、病症、肾功能减退以及咳嗽、瘙痒症等皮肤致癌连续性加成。

2015 年 EMA 批准后抗击 PD-1 抗击体纳武抗肿瘤击和帕母抗肿瘤击常用用药不必切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批准后联合行动运用于纳武抗肿瘤击和伊匹抗肿瘤击用药后期皮肤癌。研究者猜测纳武抗肿瘤击相当大提升 BRAF 野生标准型病症的 OS 和 PFS，随后工程技术开展了数项具体医学飞行测试比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体常用可切除后期皮肤癌病症的，现阶段飞行测试仍在顺利未完成。

5) BRAF 和 MEK 抗生素

约 50% 的皮肤癌病症存有 BRAF 基因标准型，基因标准型与日照有关。触发的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过触发丝裂原转立体化蛋白质磷酸化（MAPK）移动式在线粒体抑制效用中会发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的酪氨酸磷酸化。

研究者推断 BRAF 抗生素威罗菲尼和达纳沙尼只能肇因 III-IV 期 BRAF 基因标准型的病症消除强烈的此番，但 6～8 月初后病症会出现耐药性和营养不良方面，这种耐药性大部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 基因标准型（参阅平面图 2）。

联合行动运用于 BRAF 抗生素和 MEK 抗生素只能延长 PFS 和 OS，增大加成率。类似的抗生素副加成还包括关节痛、劳累、肥大、恶心和呕吐，BRAF 抗生素还能肇因肤危害，如咳嗽、；也、过份比如说，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 抗生素频发耐药性的原理

取而代之基本功能用药

取而代之基本功能用药不仅能改善实体的预后，还能提升手术切除率和渐进控制率，其只能通过监测加成和术后病理顺利未完成评核，对取而代之基本功能用药不此番的病症可以改为更合适的处理方法。同类型皮肤癌的取而代之基本功能用药还处在现代阶段，以免疫加成用药为主，还包括特异连续性、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗生素、T-VEC，具体医学飞行测试仍在顺利未完成中会。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准后常用用药后期皮肤癌。T-VEC 只能在线粒体中会解码并刺激这些线粒体消除粒线粒体-巨噬线粒体为中心刺激系数（GM-CSF），当这些线粒体降解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）基本功能用药在后期皮肤癌的很好引起了尤其的注目，大家都在翘首欣慰 III 期医学飞行测试的验证结果，鉴于前期飞行测试观察到的妨碍事件严重影响病症生活密度，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存密度的评核。

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编辑： 汪宇慧