一文读懂 黑色素瘤的（新）来进行治疗

荷兰临床监管研究工作所的 van Zeijl 近期对皮俯癌的（取而代之）常规疗法透过了管理系统研究课题，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮俯癌，其发小儿赴援仍大幅度增长，目前 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年增重分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术仍是疗法的支柱，但只不过改进术式，仅仅有别于手术都很难进一步提极高增重，必须借助常规疗法手段。

管理系统靶向疗法和抗体疗法已被声称有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除皮俯癌的相关 II/III 期临床实验，以评估（取而代之）常规疗法对极经常性皮俯癌的。

常规疗法

常规疗法的临床实验主要比较大在重取而代之分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，外临床实验针对极经常性 II 期症状或 IV 期症状。疗法作法之外化学治疗、抗体疗法、特异性、乙型胃癌、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗击感染（参见三幅 1）。

三幅 1 皮俯癌管理系统疗法的发展

1． 化学治疗

尽管化学反应赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重取而代之分配性皮俯癌的标准疗法方案，中会位存活为 5.6～11 月初。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 抗体疗法

抗体疗法是通过转录症状抗体管理系统、增强抗体此番来对抗击癌症，运用于前景良好。由于皮俯癌是抗体原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究工作广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被批复用于常规疗法，2011 年开始抗体原位抗击感染逐渐兴起，这些抗体疗法有更极高的化学反应赴援、更长的无小儿存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 特异性

IFNa 疗法末期皮俯癌的精准度并未得到声称，FDA 批复 IFNa 用于常规疗法是基于 1995 旧金山东部协作组的一项随机对应 实验（RCT），该实验标示出极高静脉注射 IFNa 尽可能缩短无复暴发存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对于较小（n = 280）且研究工作标示出抑制剂诱因性很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能声称 IFNa 能缩短远期无重取而代之分配存活（DMFS）和 OS。

该抑制剂存在争议的另一个原因就是其不堪重负的诱因性依赖性不堪重负减缓了症状的存活恒星质量。未来研究工作应不遗余力辨认受益于 IFN 疗法的亚组成年人，以避免无获益成年人遵从故意的疗法。目前发现树脂（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已未完成的极经常性皮俯癌常规疗法的 III 期临床实验

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b对应检视性研究工作往北OS, RFS, QoL, 诱因性精神状态R未完成间隔时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹抗击肿瘤

对应1年极高静脉注射分拆IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 诱因性

精神状态

C

未完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹抗击肿瘤

对应

治疗法

往北

OS, RFS, QoL, 诱因性

精神状态

F

未完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母抗击肿瘤

对应

1 年极高静脉注射分拆 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 诱因性

精神状态

R

未完成间隔时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母抗击肿瘤

对应

治疗法

往北

OS, RFS

精神状态

R

未完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹抗击肿瘤和治疗法转换纳武抗击肿瘤

对应

1 年纳武抗击肿瘤和治疗法转换伊匹抗击肿瘤

往北

OS, RFS

精神状态

C

未完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

对应

治疗法

往北

OS, RFS, QoL, 兼容性

精神状态

C

未完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

妥善处理

1 年高达拉菲尼或曲美替尼

对应

治疗法

往北

OS, RFS, 兼容性

精神状态

C

未完成间隔时间

2018

请注意

R-动员，C-关闭，F-未完成，PEG-树脂化，IFN-特异性，

OS-总存活，RFS-无复暴发存，QoL-存活疗法

2) 乙型胃癌

皮俯癌乙型胃癌可游离持续性的抗体化学反应以阻止重取而代之分配。皮俯癌细胞核表高达多种并不相同的相关抗体，最平庸的乙型胃癌是能包含所有相关抗体供抗体递呈细胞核（APC）辨认并游离应有的抗体此番。早期抗体异质性和游离的抗体消除相对于较弱，此时乙型胃癌可能更好地发挥依赖性。

并用自**核造成的乙型胃癌是典型的有意识学治疗法，但制备这些乙型胃癌耗时很长，这给同种异体乙型胃癌的运用于埋没了空间。既往临床实验标示出目前的同种异体乙型胃癌的更差，有些甚至可能有害，而自体乙型胃癌前景良好，2014 年 Wilgenhof 等并用自体树突状细胞核（DC）疗法 III/IV 期术后症状，6.4 年中会位随访期前两天有 1/3 症状无小儿存活且将近 50% 的症状存活者。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

细胞核诱因性 T 细胞核相关抗体 4（CTLA-4）是抗体原位受体抗击感染，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞核机制，进而削弱症状自身的抗体化学反应。伊匹抗击肿瘤可以阻碍 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞核酪氨酸和凋亡。临床医师需要警惕伊匹抗击肿瘤的副依赖性，最典型的高血压之外呕吐、高血压、内分泌管理系统副化学反应（如垂体机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹抗击肿瘤显著提极高 III-IV 期症状中会位 OS，28.5% 的症状哮喘得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹抗击肿瘤用于 III 和 IV 期不能不切除皮俯癌症状的疗法。目前有数项临床实验仍在透过，以研究工作并不相同静脉注射伊匹抗击肿瘤针对并不相同已确定症状的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序性被害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是细胞核表面的 T 细胞核共消除受体。正常组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后尽可能消除过分的抗体此番，保有抗体耐受。皮俯癌细胞核表高达 PD-L1 尽可能消除 T 细胞核酪氨酸和凋亡，抗击 PD-1 抗击体尽可能阻碍这一依赖性。

相比伊匹抗击肿瘤，抗击 PD-1 抗击体的副依赖性较少暴发但诱因性相当，主要的副依赖性之外呕吐、高血压、胃癌甚至肝衰竭、内分泌哮喘、肾炎、肾机制消退以及皮疹、瘙痒症等皮俯诱因性化学反应。

2015 年 EMA 批复抗击 PD-1 抗击体纳武抗击肿瘤和帕母抗击肿瘤用于疗法不能不切除的 IIIc 和 IV 期皮俯癌，同年 FDA 批复牵头运用于纳武抗击肿瘤和伊匹抗击肿瘤疗法末期皮俯癌。研究工作声称纳武抗击肿瘤显著提极高 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员透过了数项相关临床实验比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体用于可切除末期皮俯癌症状的，目前实验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 抗击感染

大约 50% 的皮俯癌症状存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。转录的N-还原酶 BRAF 通过转录丝裂原酪氨酸蛋白还原酶（MAPK）移动式在细胞核凋亡中会发挥关键性依赖性，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的半胱氨酸还原酶。

研究工作标示出 BRAF 抗击感染威罗菲尼和高达拉菲尼尽可能诱发 III-IV 期 BRAF 等位基因的症状造成抗拒的此番，但 6～8 月初后症状亦会用到耐药和哮喘十分困难，这种耐药外是由于 BRAF 再次转录或 MEK 等位基因（参见三幅 2）。

牵头运用于 BRAF 抗击感染和 MEK 抗击感染尽可能缩短 PFS 和 OS，增加化学反应赴援。典型的抑制剂副化学反应之外关节痛、疲劳、脱发、舒服和呕吐，BRAF 抗击感染还能诱发俯损害，如皮疹、光敏、过分基底，甚至皮俯。

三幅 2 BRAF 抗击感染暴发耐药的原理

取而代之常规疗法

取而代之常规疗法不仅能加强实体的预后，还能提极高手术切除赴援和局部控制赴援，其尽可能通过追踪化学反应和术后小儿理透过评估，对取而代之常规疗法不此番的症状可以换用更适当的妥善处理。极经常性皮俯癌的取而代之常规疗法还处在早期阶段，以抗体疗法比较大于，之外特异性、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抗击感染、T-VEC，相关临床实验仍在透过中会。

（T-VEC 是一种溶瘤感染，2016 年被批复用于疗法末期皮俯癌。T-VEC 尽可能在细胞核中会复制并诱因这些细胞核造成粒细胞核-上皮细胞核集落诱因因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）常规疗法在末期皮俯癌的良好引来了广泛的关注，大家都在翘首憧憬 III 期临床实验的验证结果，鉴于前期实验检视到的不良事件不堪重负影响症状生活恒星质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活恒星质量的评估。

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编辑： 汪宇慧